삼중 아르테미시닌으로 항말라리아제 내성 예방

Nature Communications 14권, 기사 번호: 4568(2023) 이 기사 인용

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아르테미시닌 및 파트너 약물 내성 수준의 증가는 전 세계적으로 말라리아 통제 및 제거를 위협합니다. 아르테미시닌 유도체와 두 가지 파트너 약물을 결합한 삼중 아르테미시닌 기반 병용 요법(TACT)은 다약제 내성 말라리아 분야를 포함한 임상 시험에서 효과적이며 내약성이 좋습니다. 조기 TACT 채택이 항말라리아제 내성의 출현과 확산을 지연시킬 수 있는지 여부는 매우 중요한 문제입니다. Plasmodium falciparum 역학 및 진화에 대한 두 가지 독립적인 개인 기반 모델을 사용하여 artesunate-mefloquine-piperaquine 또는 artemether-lumefantrine-amodiaquine의 도입이 지속적인 ACT 사용과 비교하여 장기 아르테미시닌 내성 수준과 치료 실패율을 낮추는지 여부를 평가했습니다. . 우리는 TACT의 도입이 아르테미시닌 저항성과 치료 실패의 출현과 확산을 크게 지연시키고 현재 항말라리아제의 유용한 치료 수명을 연장하며 말라리아 제거 가능성을 향상시킬 수 있음을 보여줍니다. 우리는 신흥 아르테미시닌 저항성이 있는 분야의 정책 입안자들이 TACT의 즉각적인 도입을 고려해야 한다고 결론을 내렸습니다.

단순 열대열 말라리아에 대한 일상적인 임상 사용에 아르테미시닌 기반 병용 요법(ACT)을 도입하여 지난 20년 동안 수백만 명의 생명을 구했습니다1. 이 약물은 항말라리아 치료의 중심이 되며 대부분의 말라리아 풍토병 지역에서 여전히 매우 효과적입니다2. 그러나 아르테미시닌에 대한 저항성은 여러 말라리아 풍토병 지역에서 처음으로 동남아시아의 광역 메콩강 소지역(GMS)3,4,5, 이후 남아메리카6, 파푸아뉴기니7, 가장 최근에는 동부 아프리카8,9에서 나타났습니다. GMS에서는 아르테미시닌 저항성이 ACT 파트너 약물 저항성과 결합되어 ACT 치료 실패를 초래했습니다. 증가하는 약물 내성은 전 세계 말라리아 통제 및 제거 노력을 위협합니다. pfkelch13 유전자12,13의 돌연변이로 인해 발생하는 아르테미시닌 부분 저항성은 기생충 제거 속도를 늦추고, 치료 실패율을 높이고, 전염성을 높이며, 저항성 출현 및 확산으로부터 파트너 약물의 보호를 감소시킵니다. 최근 동아프리카에서 아르테미시닌 저항성이 출현한 것은 특히 우려스러운 일입니다. 이전의 말라리아 부담 감소가 대륙의 여러 지역에서 정체되었기 때문입니다. 2000년부터 2015년 사이에 크게 감소한 말라리아 사망률은 지난 8년 동안 정체된 것으로 추정됩니다2. 약물 내성이 악화되면 사망자 수가 증가하게 되며, 예방 가능한 사망의 대부분은 아프리카 어린이에게서 발생합니다.

말라리아 추세의 치명적인 역전을 피하려면 현재의 높은 말라리아 치료제 효능을 유지해야 합니다. 새로운 항말라리아 약물이 약속되지만14 개발이 성공적으로 계속되더라도 수년 동안 사용 가능하지 않을 수 있으며 가격이 더 비쌀 것입니다15. 수학적 모델링을 통해 약물 내성 확산을 늦출 수 있는 다중 1차 치료법(MFT)이 12개 이상의 발병 국가에서 정책이 되었습니다2. 그러나 저항 진화를 늦추거나 지연시키는 데 있어 MFT의 성공을 입증하는 현장 증거는 아직 없습니다. 두 가지 서로 다른 천천히 제거되는 항말라리아제와 아르테미시닌 유도체를 결합하는 동일한 생물학적 원리를 기반으로 하는 잠재적인 대체 솔루션은 삼중 아르테미시닌 기반 조합(TACT)입니다. 이는 파트너 약물 내성에 대한 보호를 제공하여 높은 치료 효능을 유지해야 합니다. 단기간 동안 두 파트너 약물에 대한 저항성을 부여하는 돌연변이를 획득하는 기생충의 극히 드뭅니다. 아시아에서 디히드로아르테미시닌-피페라퀸-메플로퀸(DHA-PPQ-MQ) 및 아르테테르-루메판트린-아모디아퀸(ALAQ)을 사용한 무작위 임상 시험에서 이러한 조합이 다약제 내성 열대열이 있는 지역을 포함하여 내약성이 좋고 안전하며 효과적인 것으로 나타났습니다. 말라리아18,19. 용량 최적화 TACT는 현재 아프리카 및 아시아 국가에서 대규모 시험을 통해 테스트되고 있습니다(clinicaltrials.gov 식별자는 각각 NCT03923725 및 NCT03939104). 그러나 TACT 배포의 장기적인 진화적 이점은 임상 시험을 통해 평가할 수 없습니다. 여기에서는 다양한 말라리아 역학 환경에서 TACT 배포의 잠재적인 장기 진화 역학 및 임상 치료 결과를 예측하기 위해 합의된 수학적 모델링 접근 방식을 사용합니다. 결과는 항말라리아제 내성의 출현과 확산을 억제하는 것을 목표로 하는 사전 정책에 대한 정보를 제공할 수 있습니다.

74% reduction in treatment failure rates for countries currently using baseline DHA-PPQ, >34% treatment failure rate reduction in scenarios with ASAQ as baseline, and >17% reductions when AL is the baseline treatment (Fig. 3; Supplementary Figs. 8–13)./p>0.01 at the start of TACT deployment predictably led to the rapid selection of the triple-resistant and near-term increases in treatment failure (Supplementary Figs. 34–36)./p>0.20 allele frequency regionally, TACTs could have a clear and immediate impact8,9. To quantify how the benefits of delaying artemisinin and partner drug resistance can be compromised by decision-making inertia, we evaluated scenarios where TACTs were introduced with delays of one to five years. The two independent models agree that delays in TACT deployment will result in higher long-term pfkelch13 580Y frequency and more treatment failures (Fig. 4), increasing morbidity and compromising the likelihood of elimination in low-transmission settings (Fig. 5). Immediate but gradual TACT adoption will have a similar impact on pfkelch13 580Y frequency and treatment failure rates (Supplementary Fig. 54)./p>

10 parasites/μl on day 28 following treatment./p>